Fiasko beim Medikamententest

Vom Labor in die Apotheke

Der medizinische Fortschritt sorgt für immer neue Medikamente. Doch was heute in die Apotheken bzw. die Kliniken kommt, ist im Schnitt schon über zehn Jahre alt.

Denn die Entwicklung einer neuen Arznei dauert zehn bis zwölf Jahre:

  • Forschungsphase (ca. 2 Jahre): Tausende von Wirkstoffen werden im Labor erzeugt und getestet. Nur zwei bis fünf Prozent davon kommen in die nächste Phase.
  • Präklinische Phase (ca. 3 Jahre): Die Wirkstoff-Kandidaten werden im Labor chemisch optimiert.
    Ebenfalls noch zur präklinischen Phase gehören die Tierversuche. Bis in dieses Stadium gelangen noch ca. vier bis acht Prozent der Wirkstoff-Kandidaten, die nach der Forschungsphase übrig geblieben waren.
  • Klinische Phase I (ca. 2 Jahre): Die Arznei wird erstmals an Menschen verabreicht. Dabei handelt es sich um gesunde Freiwillige. An ihnen wird die Verträglichkeit des Wirkstoffs getestet.
  • Klinische Phase II (ca. 2 Jahre): Die Arznei wird erstmals an Patienten verabreicht. In dieser Phase sind es nur wenige, um die Verträglichkeit und die Einstellung der Dosis zu studieren.
  • Klinische Phase III (ca. 1,5 Jahre): Studien mit vielen Patienten, um eine ausreichende Wirksamkeit nachzuweisen.

Im Tierversuch werden bis zu ¾ der möglichen Wirkstoffe aussortiert, in Phase I kommen nur sieben von zehn Substanzen weiter, in Phase II werden davon weitere 55 Prozent ausgeschlossen.

Etwa 80 Prozent der Wirkstoff-Kandidaten, die bis in die Phase III kommen, schaffen auch diese Hürde. Der Hersteller legt nun der Arzneimittelbehörde die Studienunterlagen vor und beantragt die Zulassung des Medikaments. Die Prüfung der Unterlagen dauert nochmals ca. 1,5 Jahre.

Antikörper als Arzneien

Die Katastrophe in London war durch einen Test der Klinischen Phase I mit dem Wirkstoff TGN 1412 von der Würzbuger Firma TeGenero ausgelöst worden. TGN1412 gehört zur Substanzgruppe der "monoklonalen Antikörper" (monoclonal antibodies, abgekürzt: MABs).

Antikörper sollen die so genannten T-Zellen des Immunsystems beeinflussen. "Monoklonal" bedeutet dabei, dass alle diese Moleküle aus einer einzigen (mono) Immunzelle kloniert wurden, also identisch sind.

Von den Antikörpern gibt es verschiedene Typen. Manche steigern die Aktivität des Immunsystems, andere bremsen sie. Beide Effekte können für einen medizinischen Einsatz wünschenswert sein.

So gibt es Antikörper, die eine zu schwache Immunabwehr stärken (z.B. bei Krebserkrankungen), und andere, die eine überschießende Abwehr bremsen können (z.B. bei Allergien, Rheuma oder nach einer Transplantation).

Die ersten entsprechenden Medikamente sind seit einigen Jahren auf dem Markt. Weitere befinden sich in der klinischen Phase.

Das Besondere an TGN1412: Es soll eine "biologische Sicherung" umgehen und T-Zellen direkt stimulieren - ohne dass sie einen Kontakt mit ihrem eigentlichen Ziel haben. Damit galt die Substanz als "Super-MAB", als "Muskelprotz" unter den monoklonalen Antikörpern.

Die Entwicklung von TGN1412

Anfangs schien es, dass TGN1412 sämtliche T-Zellen im Körper stark stimulieren würde. Im Tierversuch sollen sich alle ruhenden T-Zellen massiv vermehrt haben.

Dementsprechend wäre TGN1412 ein hochwirksamer Immunstimulator gewesen. Von einem solchen hätten Patienten profitieren können, deren T-Zell-Abwehr stark geschwächt ist, also z.B. Krebspatienten.

Doch dann zeigten einige Versuche mit Ratten, dass bestimmte regulatorische T-Zellen (die eine Immunantwort bremsen) durch TGN1412 vier Mal so stark angeregt wurden wie die anderen T-Zellen.

Das bedeutete jedoch, dass die Substanz genau umgekehrt wirken würde wie zunächst vermutet, nämlich dämpfend auf eine überschießende Immunreaktion. Das machte TGN1412 zu einem Kandidaten für die Behandlung von Krankheiten wie Rheuma oder MS.

Und es führte zu einer entscheidenden Änderung des Testverfahrens: Ein Rheumamittel muss in Phase I zunächst an Gesunden auf seine Verträglichkeit getestet werden.

Als Krebsarznei wäre TGN1412 in Phase I dagegen an unheilbar erkrankten Patienten getestet worden. Das wird dadurch gerechtfertigt, dass diese Menschen ohne das neue Mittel keine Hoffnung mehr haben und ihnen möglicherweise geholfen werden könnte. /p>

Der Versuch in London

TeGenero ließ von Boehringer Ingelheim ausreichende Mengen von TGN1412 für die Phase-I-Versuche herstellen und meldete die Studien in Deutschland und Großbritannien an. Sie sollten durch das international erfahrene Unternehmen Parexel durchgeführt werden.

Da man in Deutschland etwas länger brauchte, um auf Basis der bislang vorliegenden Studienergebnisse eine Genehmigung für die Versuche zu erteilen, entschied sich TeGenero, die ersten Versuche in London zu starten.

Das katastrophale Ergebnis ist bekannt: Wenige Minuten nach der Verabreichung der ersten Dosis am 13. März 2006 schüttete das Immunsystem der Versuchspersonen große Mengen an entzündungsauslösenden Botenstoffen aus, was die Betroffenen in Lebensgefahr brachte.

Zwei der sechs Versuchspersonen befinden sich weiterhin in einem kritischen Zustand, die vier übrigen sind nach Mitteilung der Klinik auf dem Weg der Besserung.

Die Ursache dafür ist nach wie vor unklar. Ob die Antikörper qualitativ schlecht oder verunreinig waren, ob Sicherheitsvorschriften nicht eingehalten wurden oder ob der Antikörper im Menschen eben doch immunstimulierend wirkt: all das ist möglich.

Im Tierversuch wurde TGN1412 allerdings an Affen, deren Immunsystem dem menschlichen sehr ähnlich ist, in 500-fach höherer Dosierung verabreicht. Dabei soll es lediglich bei zwei Tieren zu Schwellungen der Lymphknoten gekommen sein.

Die Ethik der Arzneiversuche

Generell gilt, dass der Beginn der Klinischen Phase immer ein Risiko darstellt. In den vorangegangenen Zellkultur- und Tierversuchen zeigen sich nicht alle möglichen Nebenwirkungen.

Allerdings sagen Experten, dass Eingriffe in das Immunsystem stets besonders riskant seien. Auch wenn solche extremen Nebenwirkungen noch nie bei früheren Versuchen mit anderen MABs aufgetreten sind, hätte man damit rechnen müssen.

Weiterhin wird kritisiert, dass die Arznei zuerst an Gesunden statt an Patienten getestet worden ist. Diese hätten schließlich von dem Mittel nicht profitieren, sondern nur Schaden davontragen können.

Dagegen wird argumentiert, dass es eine besonders große Gefahr sei, Patienten mit einem gestörten Immunsystem eine die Abwehr beeinflussende Arznei zu verabreichen.

Schließlich wird noch eingewandt, ob denn ein erster Versuch mit gleich sechs Probanden (plus zweien, die ein Placebo erhielten) gerechtfertigt sei oder ob man zukünftig mit nur einer Versuchsperson beginnen sollte.

Dagegen spricht jedoch, dass jeder Mensch ein wenig anders - womöglich auch deutlich anders, z.B. durch einen Gendefekt - auf Arzneien reagiert und man diese individuellen Unterschiede in einem Versuch mit nur einem Probanden gar nicht feststellen könnte.

Es steht jedoch fest, dass das Vorgehen von TeGenero, den Wirkstoff TGB1412 zunächst an einer kleinen Gruppe von Gesunden testen zu lassen, nach den bisherigen Gesetzen und Richtlinien nicht zu beanstanden ist. Kritiker müssten auf eine Änderung dieser Regeln hinwirken.